A:兩種不同狀態(tài)的五羥色胺2C受體三維結構圖, 橙色為激活狀態(tài)，綠色為抑制狀態(tài)。B：細胞膜外的差異 C：細胞膜內的差異　上?？萍即髮W 提供

科學家揭秘人體細胞“信號兵” 有助治療肥胖、精神類疾病

中新網上海2月2日電 (記者 鄭瑩瑩)北京時間2月2日，國際頂尖學術期刊《Cell》在線發(fā)表了上海科技大學iHuman研究所在人體細胞信號轉導研究領域的一項重大突破。該團隊率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關的靶點——五羥色胺2C受體的三維精細結構，并以此為線索，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族多重藥理學的分子機制。

人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體，其功能相當于細胞的“信號兵”，它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調將導致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領域的“寵兒”，據介紹，目前市場上超過40%的在售藥物都以GPCR為靶點。

作為GPCR家族的一份子，五羥色胺2C受體負責調控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態(tài)，同時也是抑郁癥、精神分裂癥、藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標。然而，基于五羥色胺2C受體的藥物研發(fā)并不順利，很多療效很好的小分子藥物有不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導致藥物無法準確識別其作用靶標。

有鑒于此，2014年6月，iHuman研究團隊決定以五羥色胺2C受體為研究對象，探索多重藥理學藥物設計的結構基礎。隨后，研究團隊克服重重困難，在嘗試了200多個克隆構建、多種蛋白質表達系統(tǒng)及純化條件、結晶優(yōu)化及數(shù)據收集實驗后，最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態(tài)的受體結構。

論文第一作者彭瑤說：“激動和拮抗兩種不同狀態(tài)的受體結構，就好像一個人具有完全不同的雙重性格。通過分析和比較兩個結構及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機制提供了極其寶貴的信息。”iHuman研究所劉志杰教授表示，這種嘗試對未來藥物研發(fā)有很好的啟發(fā)意義。

據悉，上海科技大學iHuman研究所聚集了一批從事人體細胞信號轉導的海內外知名學者。上海科技大學與中國科學院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生彭瑤為論文第一作者，iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰教授，創(chuàng)始所長、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯及美國北卡萊羅納大學布萊恩·羅斯教授為論文共同通訊作者，上?？萍即髮W為第一完成單位。(完)